2017《慢性乙型肝炎防治指南》學習

《慢性乙型肝炎防治指南》學習,帶教藥師：朱 紅 培訓學員：杜 薇 報告時間：2017.04.20,目錄,一、術語 二、流行病學和預防 三、病原學 四、自然史及發病機制 五、實驗室檢查 六、肝纖維化無創性診斷 七、影像學診斷 八、病理學診斷 九、臨床診斷,十、治療目標 十一、抗病毒治療的適應癥 十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療 十三、 NAs 治療和監測 十四、抗病毒治療推薦意見及 隨訪管理 十五、 特殊人群抗病毒治療推薦意見 十六、 待解決的問題,一、術語,1.慢性HBV感染?(chronic?HBV?infection) —HBsAg和（或）HBV?DNA陽性6個月以上 2.慢性乙型肝炎?(chronic?hepatitis?B) —由乙型肝炎病毒持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？梢苑譃镠BeAg陽性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。 3.HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAg?positive?chronic?hepatitis?B) —血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV?DNA陽性，ALT持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。,一、術語,4.HBeAg陰性慢性乙型肝炎?(HBeAg?negative?chronic?hepatitis?B) —血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV?DNA陽性，ALT持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。 5.非活動性HBsAg攜帶者?(inactive?HBsAg?carrier) —血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV?DNA低于檢測下限，1年內連續隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(HAI)評分60%。并發癥的出現與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關。,十、治療目標,如無法獲得停藥后持續應答，抗病毒治療期間長期 維持病毒學應答（HBV?DNA檢測不到）。,HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續的病毒學應答， ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性患 者，停藥后獲得持續的病毒學應答和ALT復常。,HbeAg?陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的 HBsAg?消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉換。,最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。 在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續的病毒學應答，HBsAg?消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。,基本的終點,滿意的終點,理想的終點,十一、抗病毒治療的適應癥,對HBeAg陽性患者，發現ALT水平升高后，建議觀察3-6個月，如未發生自發性HBeAg血清學轉換，才建議考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件： （1）HBV?DNA水平：HBeAg?陽性患者，HBV?DNA?≥20?000?IU/mL（相當于105?拷貝/ml?）；HBeAg陰性患者，HBV?DNA?≥2000?IU/mL（相當于104?拷貝/m?l?）； （2）ALT水平：一般要求ALT持續升高≥2×ULN（超過3個月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULN；,十一、抗病毒治療的適應癥,對持續HBV?DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療： （1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。 （2）ALT持續處于1×ULN至2?×ULN之間，特別是年齡大于30歲者，建議行肝穿或無創性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療?(B2)； （3）ALT持續正常（每3個月檢查一次，持續12個月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。 （4）存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。 特別需要提醒的是，在開始治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。,一、術語,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,我國已批準普通IFNα 和PegIFNα 用于治療CHB。 1 、普通IFNα 和PegIFNα 治療的方案及療效 2 、PegIFNα 與NAs 聯合或序貫治療 3、 IFNα 抗病毒療效的預測因素 4、 IFNα 的不良反應及其處理 5、 IFNα 治療的禁忌證,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,1 、普通IFNα 和PegIFNα 治療的方案及療效 普通IFN-α治療CHB患者具有一定的療效，PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得更高的HBeAg血清學轉換率、HBV?DNA抑制及生化學應答率。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應答率，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經濟負擔，從藥物經濟學角度考慮，現階段并不推薦延長治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,2 、PegIFNα 與NAs 聯合或序貫治療 同步聯合PegIFN-α與NAs的治療方案較PegIFN-α單藥在治療結束時HBeAg轉換、HBsAg清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優勢，但未顯著改善停藥后的持久應答率。 使用NAs降低病毒載量后聯合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學轉換及HBsAg下降方面有一定的優勢。 然而，序貫使用PegIFN 治療可能帶來的更多不良反應和更大的經濟負擔，因此需從藥物經濟學角度進一步評估。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,3、 IFNα 抗病毒療效的預測因素 治療前的預測因素 具有以下因素的HBeAg 陽性CHB 患者接受PegIFNα 治療HBeAg 血清學轉換率更高: ( 1)HBV DNA ＜ 2 × 108 IU/ml; ( 2) 高ALT 水平; ( 3) 基因型為A 或B 型; ( 4) 基線低HBsAg 水平; ( 5) 肝組織炎癥壞死G2 以上; HBeAg 陰性CHB 患者尚無有效的治療前預測病毒學應答的因素。 在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者( 包括青少年患者) 、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優先考慮PegIFNα 治療。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,治療過程中的預測因素： 1）HBeAg陽性慢乙肝患者治療24周HBsAg和HBV?DNA的定量水平是治療應答的預測因素。 接受?PegIFN-α治療， 24周HBsAg<1500?IU/ml，繼續單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉換率。 24周HBsAg定量仍大于20,000?IU/mL，建議停止PegIFN-α治療，改用NAs治療。 2）HBeAg陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg的下降、HBV?DNA水平是 停藥后持續病毒學應答的預測因素。 12周治療后HBsAg未下降且HBV?DNA較基線下降?<2?Log10?IU/ml， 應考慮停止PegIFN-α治療，具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。,十二、普通IFNα 和PegIFNα 治療,4、干擾素的不良反應及其處理 1、流感樣癥候群表現為發熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時服用解熱鎮痛藥。 2、一過性外周血細胞減少中性粒細胞絕對計數≤?0.75×109/L和（或）血小板2，預示患者已經發生肝硬化。 APRI計算公式： [(AST/ULN)?×100/PLT?(10^9/L)],六、肝纖維化無創性診斷,2.?FIB-4?指數： FIB-4=（年齡?x?AST）÷（血小板?x?ALT的平方根） 不同的肝病FIB-4指數評價的臨界值略有不同。對于慢性乙型肝炎或丙型肝炎，FIB-4指數3.25者的肝纖維化程度為3～4級或以上，與肝穿刺病毒學結果的符合率為82.1%。對于非酒精性脂肪肝，2級以下或3～4級以上的肝纖維化臨界指分別為2.67。但也有研究認為，FIB-4指數對于排除明顯肝纖維化更準確，優于對嚴重肝纖維化的診斷。,六、肝纖維化無創性診斷,3.?瞬時彈性成像： 瞬時彈性成像（TE）作為一種較為成熟的無創傷性檢查，其優勢為操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。鑒于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應考慮膽紅素正常情況下進行TE檢查。TE結果判讀需結合患者ALT水平等指標，將TE與其他血清學指標聯合使用可以提高診斷效能。,六、肝纖維化無創性診斷,瞬時彈性成像的臨床應用：肝硬度測定值（LSM） 膽紅素正常沒有進行過抗病毒治療者： 1.LSM≥17.5kPa診斷肝硬化， 2.LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限時為10.6?kPa）可診斷為進展性肝纖維化； 3.LSM<10.6?kPa可排除肝硬化可能； 4.LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化； 5.LSM<7.4kPa可排除進展性肝纖維化； 6.LSM?7.4～9.4?kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。,六、肝纖維化無創性診斷,轉氨酶及膽紅素均正常者： 1.LSM≥12.0?kPa診斷肝硬化， 2.LSM≥9.0?kPa診斷進展性肝纖維化， 3.LSM<9.0?kPa排除肝硬化， 4.LSM<6.0?kPa排除進展性肝纖維化， 5.LSM?6.0～9.0kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。,七、影像學診斷,（一）腹部超聲(US)檢查 （二）電子計算機斷層成像（CT） （三）磁共振（MRI或MR）,八、病理學診斷,,中度慢性乙型肝炎,肝腺泡內炎癥較明顯，界面炎癥向腺泡內發展成P-P橋和P-V-P橋,肝小葉,P,P,V,,中央靜脈,肝細胞索,門管區,八、病理學診斷,METAVIR評分系統--組織學炎癥活動度評分,*組織學活動度A=界面炎+小葉內炎癥壞死,八、病理學診斷,METAVIR評分系統—纖維化分期評分,十六、 待解決的問題,( 1) 生物學標志在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預測及預后判斷方面的地位和作用; ( 2) 肝纖維化無創診斷手段在治療適應證、療效判斷及長期隨訪中的地位和作用; ( 3) NAs 和IFNα 聯合/序貫方案的療效確認及成本效果分析; ( 4) 尋找預測NAs 停藥的臨床標準及生物學標志; ( 5) 長期NAs 治療對肝硬化逆轉、HCC 發生率的影響; ( 6) 長期NAs 治療的安全性以及妊娠期NA 治療對母嬰長期安全性的影響; ( 7) 基于長期隨訪隊列及大數據庫的臨床療效研究; ( 8) 探索建立醫患互動新型慢病管理模式，提高患者依從性; ( 9) 開展衛生經濟學研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑; ( 10) 探索清除HBsAg 的新療法及HBsAg 清除后的長期臨床轉歸。,